Der Landkreis Peine ist im Zuge der Preußischen Kreisreform von 1885 entstanden. Damals wurden unter Auflösung einer uralten Grenze das Amt Peine aus dem ehemaligen Hochstift Hildesheim und die alte Gografschaft Edemissen, die zuvor Teil des aufgelösten lüneburgischen Amtes Meinersen war, zu einer neuen Verwaltungseinheit zusammengelegt.
30.000 Einwohner bevölkerten den Kreis bei seiner Gründung; heute sind es rund 100.000 mehr. Seine heutige Gestalt erhielt der Kreis, abgesehen von einigen geringfügigen Änderungen in den Jahren 1935 und 1941, erst in den 70er Jahren. 1972 wurde er um die damaligen Gemeinden Barbecke, Broistedt und Woltwiesche (ehemals Landkreis Wolfenbüttel), 1974 unter anderem um die Großgemeinden Wendeburg und Vechelde (ehemals Landkreis Braunschweig) erweitert. Andererseits wurden die Gemeinden Hämelerwald, Dedenhausen und Eltze dem Landkreis Hannover und die Gemeinde Ohof dem Landkreis Gifhorn zugeschlagen, wodurch das Kreisgebiet seinen, aus funktioneller Sicht, idealen, nahezu dreiecksförmigen Grundriss erhielt.
Nach der Gemeindegebietsreform blieben die acht Großgemeinden Hohenhameln, Edemissen, Ilsede, Lahstedt, Lengede, die Stadt Peine, Vechelde und Wendeburg übrig. Zum 01.01.2015 fusionierten die Gemeinden Ilsede und Lahstedt zur neuen Gemeinde Ilsede

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